结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，对人民的生命和健康有重大危害，造成了严重的社会和家庭负担。如何有效降低我国结直肠癌疾病负担，是亟待解决的重大公共卫生问题。 结直肠癌的发牛发展大多遵循“腺瘤一癌”序列，从癌前病变进展到癌一般需要5～10年的时问，为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。而且结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关。I期结直肠癌的5年相对牛存率为90％，而发生远处转移的Ⅳ期结直肠癌5年相对生存率仅为14％。大量的研究和实践已经表明，结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。2020年，由国家癌症中心的专家牵头组成国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组，结合世界卫生组织推荐的指南，制定了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020)》。今年又推出了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2022)》。 结直肠癌筛查意义：据2018全球癌症统计数据显示，结直肠癌在恶性肿瘤中发生率占第3位，死亡率占第2位。近年来，我国结直肠癌发病率整体呈上升趋势，新发病例占全球的30％。据2022年我国癌症中心发布最新数据显示，结直肠癌是我国发病率第二的恶性肿瘤，也是发病率最高的消化系统肿瘤。结直肠癌多以腹痛、排便习惯及形状改变、便血为主要表现，可伴有纳差、乏力、消瘦等慢性消耗症状，而早期结直肠癌因多无明显临床症状，很难通过上述临床症状早期发现。我国临床数据显示，早期结直肠癌诊断率小于10％。由此可见，结直肠癌及其癌前病变的筛查及早诊早治，是降低结直肠癌死亡率及提高预后的最有效手段。 哪些人需要做结直肠癌筛查：大量研究表明，结直肠癌的发生发展是遗传、环境和生活方式等多方面因素共同作用的结果。目前已确定的危险因素有如下几点。1.高龄。结直肠癌发病率在25岁前处于较低水平，25岁后快速上升，80～84岁达到高峰。另外，结直肠癌死亡率在30岁前处于较低水平，30岁后快速增长，85岁后达到高峰。2.男性。我国2000～2014年统计数据显示，结直肠癌的发病率男性的年增长率高于女性，尤其在城市地区是女性的2.7倍。在结直肠癌死亡率方而，男性年增长率(1.3％)也明显高于女性(0.2％)。3.结直肠癌家族史。结直肠癌家族史与结直肠癌的发病风险增高密切相关。国外对63项研究共928万人的Meta分析发现，一级亲属患结直肠癌的人群，其发病风险是普通人群的1.76倍。4．炎症性肠病。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，国外开展的Meta分析研究结果表明，炎症性肠病患者的结直肠癌发病风险是一般人群的1.7～2.4倍。5.红肉和加工肉类摄入。2018年WCRF/ALCR报告指明了红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病存在剂量反应关系。红肉每日摄人量每增加100克，加工肉类每日摄入量每增加50克，结直肠癌发病风险增加16％。但过多减少红肉摄入并未能进一步降低结直肠癌发病风险，这提示了日常生活中限制红肉摄入对结直肠癌的预防效果可能有限。6.糖尿病。国外的Meta分析发现，糖尿病患者的结肠癌和直肠癌发病风险分别是健康人群的1.38倍和1.20倍。而中国慢性病前瞻性研究并未发现糖尿病史与结直肠癌发病的相关性，但发现体检发现的糖尿病人群结直肠癌发病风险较一般人群增加了44％。7.肥胖。根据2018年WCRF/ALCR报告，体质指数每增加5千克/平方米，结直肠癌发病风险增加5％，其中结肠癌较直肠癌的发病风险升高更多。8.吸烟。国外Mefa分析发现，与不吸炯者相比，吸烟者的结直肠癌发病风险RR为1.18，并且吸烟对结直肠癌发病风险的影响呈现剂量反应关系，吸烟量每增加10支/天，结直肠癌发病风险升高7.8％。9.大量饮酒。国外Meta分析发现与偶尔饮酒或不饮酒相比，少量饮酒并不增加结直肠癌风险，大量饮酒(>36克/天)者的结直肠癌发病风险比值比为1.25。此外，2018年WCRF/ALCR也报告了日饮酒量每增加10克，结直肠癌发病风险增加7％。但饮酒与结直肠癌发病风险的相关性在中国人群中尚存争议。 结直肠癌筛查方法：根据《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)》，将其建议的筛查方法和筛查周期总结如下。1．结肠镜是结直肠癌筛查的金标准；推荐每5～10年进行1次高质量结肠镜检查。2．FIT(粪便潜血)检测适用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌诊断灵敏度较高，但对癌前病变灵敏度有限；推荐每年进行1次FIT检查。3．乙状结肠镜可用于结直肠癌筛查，其对远端结直肠癌的灵敏度、特异度均较高；推荐每3～5年进行1次乙状结肠镜检查。4．结肠CT成像技术在特定条件下可用于结直肠癌筛查，对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力；推荐每5年进行1次结肠CT成像技术检查。5．多靶点粪便FIT-DNA检测在特定条件下可用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力；推荐每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检测推荐。 如何降低结直肠癌发病风险：《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)》证实服用阿司匹林、良好的饮食及生活习惯可以降低结直肠癌发病风险。1．阿司匹林。现有的国内外研究支持阿司匹林可降低结直肠癌的发病风险，但考虑阿司匹林服用会导致胃肠道出血等并发症的风险，因此对于阿司匹林在结直肠癌一级预防中的应用需要在专业医师指导下进行。2．膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入。2018年WCRF/ALCR报告指出，膳食纤维摄入量每增加10克/天，全谷物摄入量每增加90克/天，乳制品摄入量每增加400克/天，结直肠癌发病风险分别降低9％、17％、13％。3．合理的体育锻炼。2018年WCRF/ALCR报告发现与总体力活动水平较低组相比，较高组的结肠癌发病风险降低，却未发现直肠癌发病风险有差异。如前所述，结直肠癌发生与多种危险因素相关，因此目前国内外指南对年龄大于50岁且具有上述多个危险因素的高危人群进行结直肠癌筛查。筛查方法主要为电子全结肠镜检查，另外包括大便隐血试验、粪便DNA检测、结肠CT成像技术、结肠胶囊内镜、血浆septin9基因甲基化、粪便丙酮酸激酶(M2- PK)检测等方法。但目前除全结肠镜检查外，其余检查因敏感性、特异性、经济效益比等原因未获得国内外指南的强烈推荐，还需进一步临床试验证实其临床价值。

胰腺纤维化是一种以成纤维细胞活化为主，伴有细胞外基质沉积的胰腺慢性进展性的病理过程。其临床表现轻重不等。可无明显临床症状，亦可以有明显的多种临床表现，如腹痛、腹泻、腹胀、食欲下降、恶心、乏力、消瘦等；或因影响相关器官而出现糖尿病、黄疸、消化性溃疡等。胰腺纤维化与多种胰腺疾病的发生及发展密切相关，其中最主要的是慢性胰腺炎、胰腺癌相关纤维化。胰腺纤维化诊断的金标准是组织病理活检，但因其有创性及取材困难，限制了其应用。近些年一些无创影像学检查在胰腺纤维化的诊断，尤其是早期诊断方而的价值逐渐被临床证实。目前针对抑制胰腺纤维化的药物研究较多，但大部分都处在动物实验阶段，还需进一步临床试验研究，因此预防显得尤为重要。 胰腺纤维化定义及其病理生理机制：胰腺纤维化是指在多种胰腺疾病过程中成纤维细胞活化、细胞外基质异常沉积导致的胰腺慢性病理过程。胰腺慢性损伤导致细胞外基质成分(如胶原、蛋白聚糖、糖蛋白及弹性蛋白等)产生及降解失衡，是胰腺纤维化发生、发展的主要机制。目前的研究表明，胰腺星形细胞(PSCs)的活化是导致胰腺纤维化形成的重要机制之一。胰腺星形细胞存在于正常胰腺组织中，呈梭形及星形，胞浆内含大量维生素A脂滴，一般情况下处于静止状态。当PSCs受到物理及化学刺激(如细胞因子、氧化应激、毒素及细 胞压力)后被激活成肌成纤维细胞(MFB)，进而增殖活跃，释放各种细胞因子，产生大量细胞外基质(ECM)，最终导致胰腺纤维化。 胰腺纤维化与慢性胰腺炎、胰腺癌：胰腺纤维化与多种胰腺疾病的发生、发展密切相关，其中最主要的是慢性胰腺炎和胰腺癌。慢性胰腺炎与胰腺癌的临床症状有很多相似的地方，都可能出现腹痛、腹胀、腹泻、血糖异常、消瘦。而且慢性胰腺炎和胰腺癌都可以促使胰腺纤维化的发生和发展。不可逆性纤维化是慢性胰腺炎最重要的病理特征之一，同时也严重影 响了胰腺的牛理功能，可引起反复腹痛、消化不良、代谢骨病和糖尿病等症状及并发症。另外有研究表明，胰腺腺泡坏死和巨噬细胞浸润在胰腺纤维化中也发挥了重要作用。其中胰腺腺泡坏死可通过释放多种物质激活PSCs，成为胰腺纤维化的启动因素；而巨噬细胞的浸润和极化可影响胰腺组织的再修复过程。PSCs、腺泡细胞、巨噬细胞三者之间的相互作用，共同调节着慢性胰腺炎胰腺纤维化进程。此外，胰岛细胞、胰腺问充质干细胞、外泌体等，也参与了慢性胰腺炎的纤维化过程。多项研究表明，胰腺纤维化可能是慢性胰腺炎和胰腺癌的共同病理学基础，并且与胰腺癌的进展、预后及药物治疗效果相关。癌症相关成纤维细胞 (Cancer-assocaiated fihrosis，CAFs)是存在于实体肿瘤微环境中的一种问充质细胞，与多种肿瘤不良预后相关。CAFs可通过促进胰腺纤维化提高肿瘤细胞的存活性，降低化学治疗的敏感性，有利于肿瘤细胞的浸润和转移。 胰腺纤维化危险因素：引起胰腺纤维化的化学及代谢因素，主要包括乙醇、吸炯、高钙血症和高脂血症，其中乙醇是最主要的危险因素。研究表明，乙醇通过其代谢产物脂肪酸乙酯激活ERK1/2、JNK/SAPK和AP-1多个信号通路及前炎症细胞因子，促进胰腺纤维化；同时可通过加速胰腺腺泡坏死及激活PSCs向MFB转化，导致胰腺纤维化发生。吸烟可导致胰腺腺泡减少、导管过度增生及胰腺纤维化形成。另外，胆道疾病，如胆石症、胆胰壶腹括约肌功能紊乱、急性慢性胆囊炎、胆管炎等，可引起胰液引流不畅，进而导致胰管压力增大、破裂，胰液外溢，最终引起胰腺急慢性炎症及纤维化形成。同样，遗传性胰腺炎由于遗传学机制，导致胰酶在胰腺内激活，亦会引起胰腺慢性炎症及纤维化。其他危险因素还包括胰腺术后损伤、先天胰腺结构异常(环状胰腺、胰腺分裂症)、自身免疫胰腺炎等。 胰腺纤维化的检查诊断：组织病理学检查是目前诊断胰腺纤维化的金标准。根据纤维条索的沉积部位，胰腺纤维化分为小叶间纤维化、小叶内纤维化及导管周围纤维化；同时根据纤维化程度，分为轻度纤维化、中度纤维化及重度纤维化。但目前国际上尚无统一的胰腺纤维化分期诊断标准，常用分期标准有Ammann分期及Kloppel和Maillet分期。近些年无创影像学检查在胰腺纤维化诊断，尤其是早期诊断的研究越来越多。传统CT通过胰腺肿大或萎缩、胰管扩张、实质钙化等改变，间接提示胰腺纤维化。其中胰腺钙化是重度胰腺纤维化的一个独立预测囚子，但对于早期胰腺纤维化诊断意义不大。而增强CT及CT灌注成像对胰腺纤维化程度的判断意义，还有待进一步研究。MRI具有较好的组织分辨率，可清晰地显示胰腺组织解剖结构及病理改变，对胰腺纤维化的诊断具有重要作用。胰腺纤维化在MRI平扫上表现为抑脂T1WI及T2WI序列低信号，并且T1加权图像上胰腺-肌信号强度比与胰腺纤维化级别呈负相关。磁共振功能成像如磁共振弥散加权成像(DWI)、体色素不相干运动(IVIlM)、胰泌素增强MR胆胰管造影(S-MRCP)、磁共振扩散峰度成像(DKI)在早期胰腺纤维化的诊断有一定价值，但还有待未来进一步研究确定其诊断效能。另外，弹性成像技术对胰腺纤维化的诊断，尤其是胰腺纤维化分期具有一定临床意义。其中超声弹性成像新技术一实时剪切波弹性成像(SW-EG)可准确、快速、可重复地用于胰腺纤维化分期，具有较好的临床应用前景。相比于SW-EG，超声内镜弹性成像(EUS-EG)在胰腺纤维化分期中的诊断效果更好，但因是侵入性操作，暂未在临床广泛应用。而磁共振弹性成像被公认为是最佳的无创性肝纤维化诊断方法，但目前在胰腺纤维化诊断中的研究较少。 胰腺纤维化的治疗：1．抗氧化剂。氧化应激可促进PSCs从静止期脂肪储存细胞转化为肌成纤维细胞，从而产生ECM导致纤维化。目前多项临床研究表明，在急性及慢性胰腺炎中氧化应激水平升高，而抗氧化能力降低，提示抗氧化剂可能成为治疗胰腺炎及其并发症的有效治疗药物。但传统抗氧化剂，如维生素、硒、姜黄素虽能提高患者血液中抗氧化剂水平，但对于胰腺炎症状及生活质量并无明显缓解作用。二乙基二硫代氨基甲酸盐(Diethyldithiocabamate)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、辅酶Q10(CoQ10)在动物实验中显示具有一定抗纤维化作用。另外，近些年有研究表明Nrf2激动剂富马酸二甲酯(DMF)在多种疾病中可有效发挥抗氧化及抗炎作用。DMF目前已被德国及美国批准用于多发硬化症治疗，国内外学者通过动物实验证明，长期服用DMF可有效改善罹患慢性胰腺炎小鼠的胰腺组织病理改变及生化异常，从而抑制胰腺纤维化。2．中草药。中草药可有效缓解急性及慢性胰腺炎的临床症状，改善患者生活质量，已得到诸多证明。近些年动物实验表明中草药(包括中药方剂及多效性天然产物)在慢性胰腺炎的动物模型中通过调节细胞内多种信号通路(TGF-B 1/smad通路、NF-κB通路、JAK/STAT通路、Hedgehog通路)，从而起到抗纤维化作用。其中多效性天然产物是指从药用植物中提取，并且分子结构已经确定的化学物质，包括6，7-二甲氧基香豆素(Scoparone)、牛磺酸(Taurine)、白藜芦醇(Resvemtml)、大黄素(Emodin)、大黄酸(Rhein)、表没食子茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate)、扁桃苷(Amvgdalin)、姜黄素(curcumin)、丹酚酸B(salvianolic Acid B)、黄烷醇糖苷A(Eruberin A)等。中药方剂是包含两种及以上药用植物和动物提取物组合而成，目前研究较多的是大柴胡汤剂及改良的小柴胡汤剂。另外，葛根素、乳脂球表皮生长因子8、异甘草素通过MARK、TGF-β1/smad、ERK1/2和JNK1/2抑制PSCs活化，减轻胰腺纤维化。3．免疫抑制剂。胰腺周围免疫细胞可释放促炎物质，进而激活PSCs并转化为纤维化表型，其中巨噬细胞的浸润和极化与PSCs相互作用，并促进胰腺纤维化。有研究表明成纤维细胞牛长因子21(FCF-21)、达沙替尼通过抑制小鼠胰腺巨噬细胞活化减轻纤维化。另外，IL-17A抗体和FTY720(一种免疫抑制剂)分别通过抑制Thl7细胞增殖和诱导外周血淋巴细胞骤减，缓解胰腺炎症和纤维化。4．糖酵解途径抑制剂。国内外研究表明，在纤维化形成过程中，糖酵解被激活；而阻断糖酵解途径可抑制组织纤维化指标。因此，靶向抑制糖酵解过程可治疗胰腺纤维化。糖酵解抑制剂如2-脱氧葡萄糖(2-DG)、3P0(PFKFB3的小分子拮抗剂)、3-溴丙酮、碘乙酸盐和草案酸盐，可以通过抑制瘢痕组织中成纤维细胞的ATP牛成，进而抑制成纤维细胞活化、纤维化形成。另外，靶向抑制细胞内甘氨酸代谢遁TGF-β1介导的胶原产生，减缓纤维化进展。 胰腺纤维化预防：各种物理、化学刺激导致胰腺慢性炎症及损伤是胰腺纤维化的启动因素。因此，建议合理饮食(避免高脂、高钙饮食)，少饮酒，忌烟，积极治疗胆道疾病，以及因先天及后天因素导致胰腺结构异常引起胰液分泌不畅的疾病，另外，积极治疗急性胰腺炎，避进展为慢性胰腺炎。

我国结直肠癌的发病率和死亡率目前均保持上升趋势。 2018年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率、死亡 率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，城市高于农村，男性高于女性。此外，结直肠癌的发病率会随着年龄的增大而增加。影响结直肠癌预后的重要指标是肿瘤的分期。早期结肠癌的治疗建议采用内镜下切除、局部切除或肠段切除术。进展期结直肠癌手术方式是相应结肠肠段的切除加区域淋巴结清扫，结合化疗、靶向治疗、免疫治疗。晚期结直肠癌只能给予姑息治疗、对症治疗。并且IV期患者只有略大于10％的5年生存率，而I 期患者的5年生存率可达90％ 以上。多数病人在确诊时已属于中晚期，所以结直肠癌的早期发现和诊断尤为重要，关系到患者生存时问和生存质量。研 究表明，80％～95％的结直肠癌是从腺瘤性的结肠息肉演变而来，这个过程一般为5～15年。及时切除息肉能有效预防肠癌。因此，定期肠镜检查并早期发现癌前病变，预防结直肠癌发生尤为重要。 结直肠癌的临床表现 结直肠癌早期病变，可以没有明显的临床症状。一旦到进展期，可能会有一些非特异性表现，如腹胀、贫血、乏力、消瘦、大 便习惯改变、里急后重等，主要临床表现可以总结为以下7项。 1．排便习惯改变。右半结肠 癌时表现为早期粪便稀薄，有脓血，排便次数增加，每日2～4次 甚至更多；而左半结肠癌则多表现为排便闲难，并随病情的发展而不断加重。 2．大便性状改变。可以有不成形便、鲜血便、排便变细，同时可能伴有排便困难、排便不尽感等。 3．腹痛或腹部不适。出现腹部固定部位的持续不适或疼痛。 4．腹部包块。50％左右的患者可发现腹部包块，是癌肿或与网膜、周围组织浸润粘结的肿块，质硬，形体不规则，某些包块可随肠管有一定的活动度。晚期结肠癌由于癌肿浸润较甚，致使包块可同定。 5．肠梗阻相关症状。当病变进展至肠腔狭窄时，可出现肠梗阻表现，腹绞痛、腹胀、恶心呕吐，排便排气明显减少，查体可见肠型、蠕动波，有压痛，并可闻及亢进的肠鸣音。 6．全身症状。如贫血、消瘦、乏力、低热等。 7．转移症状。骨痛、黄疸、腹腔积液、肺部感染等。 早期结直肠癌的诊断 1．大便潜血试验。大便潜血试验用于无症状人群筛查结直肠癌，至今仍不失为一种实用的筛检手段，是一种非侵入性、简单易行的诊断方法。如果粪便中有血，表明消化道某处可能有出血，这可能是多种疾病的症状，也是结直肠癌的早期征兆。粪便潜血试验可以确定是否有潜在的病症，如结肠息肉、痔 疮、溃疡、肠炎或结直肠癌。筛查便潜血阳性后完善结肠镜检查可以早期发现无症状结直肠癌。多数结直肠癌由结直肠 腺瘤发展而来，在50岁以上人群中非常常见。结直肠癌在引起其他症状(如腹痛、直肠出血或排便习惯改变)很久前就会产生粪便潜血。粪便潜血试验需要收集数个 (通常3个)粪便样品用于测试，原因是癌症和息肉的出血通常是间歇性的，并且只有一个样本可能显示出血液。目前粪便潜血试验主要有化学试验和免疫学试验两种。免疫学试验法灵敏度高，特异性及稳定性好。 2．内镜检查。内镜检查是诊断早期结直肠癌的最佳方法，近几年逐渐采用了放大内镜及超声内镜。内镜检查 可以直接观察结直肠的黏膜情况并且切除腺瘤，是预防结直肠癌的首选。内镜下活检也是确诊结直肠癌的唯一方法。全结肠镜在筛查方法中的敏感性最高。目前报道的敏感性为85％～96％。检测10毫米以上腺瘤的敏感性为89％～98％。但内镜检查是侵入性检查，存在穿孔、出血的风险。随着医务人员内镜检查技术的提高，目前检查风险已经很低。普通的电子结肠镜由于很难发现微小病变，一定程度上增加了漏诊率。现在逐步开展的放大内镜，能够直接在肠道内观察活细胞的状态，不损伤肠道，提高了结直肠癌的早期检出率。采用放大内镜对黏膜腺管开口形态进行观察，不仅能发现微小和边界不清的隆起性病变，更能发现与结直肠癌关系密切的平坦型和凹陷型病变，提高了结直肠癌的早期诊断 率。放大内镜结合窄带成像技术 (NBI)可分别突出显示黏膜或血管的形状，清楚显示病变范围及表面形态，获得与内镜下染色相同的视觉效果；与传统的染色内镜相比，具有便于操作、无须染料、省时省力、安全性大等优点。二者结合，为早期结直肠癌及其癌前病变的病变性质做出实时、准确的诊断并指导内镜下治疗，已成为日前诊断结直肠早期病变的主要手段。超声内镜可用于早期结直肠癌分期诊断。术前超声内镜(EUS)的使用是结直肠癌临床分期的准确方式，还可以评估月肛门内括约肌和肛门外括约肌。准确的内窥镜分期有助于指导结直肠癌的最佳治疗方法。 3．CT和MRI检查。这两种检查对结直肠癌中晚期病变的诊断更加实用，但在发现早期病变的价值不大。CT用于以下几个方面。 ①结直肠癌TNM分期诊断；②判断结直肠癌原发灶及转移瘤辅助治疗或转化治疗效果；③发现肠壁内和外在性压迫性病变的内部结构，明确其性质。MRI检查方式具有较好的敏感性、准确性和可靠性，与CT相比具有更好效果。MRI 对软组织的病变具有较好的准确率，可以通过轴位、冠状位、矢状位对局部浸润程度、区域淋巴结以及肿瘤部位进行有效的转移检查，具有较高的准确率。 4．肿瘤标记物．如癌胚抗原 (CEA)、CA199及CA72-4等。肿瘤标记物的检测是目前肿瘤患者早期诊断的重要辅助检查手段之一。目前常用的是CEA、CA72-4 及CA199。近几年来，肿瘤标记物常被作为常规体检项目，因此也成为了发现早期结直肠癌的方法之 一。CEA是从结肠腺癌和胚胎结肠黏膜中分离的糖蛋白抗原，是常见的结肠癌肿瘤标志物。在正常情况下，CEA被胃肠道代谢，在肿瘤状态下，CEA进入血液和淋巴循环，导致血清CEA异常升高。CA199会在多种腺癌如胰腺癌、结直肠癌中升高，对消化道肿瘤的诊断和预后极为重要。CA199水平与肿瘤分期、大小、浸润深度及淋巴结转移密切相关，是胃癌和结肠癌 患者预后的独立判断指标。CA72-4是一种高分子量糖蛋白抗原，在消化系统恶性肿瘤患者的血清中升高，而在健康人和良性肿瘤患者血清中含量比较低，对于结肠癌的鉴别和辅助诊断有重要价值。CEA、CA199、CA724联合检测结肠癌的敏感性显著高于单独检测。    肠道菌群谱、代谢物谱、细菌酶基因谱等 肠道菌群微生态系统是人体最复杂的系统之一，由超过103种微生物组成，占据栖息于人体体表及体内微生物的绝大部分。在生理状况下，肠道菌群微生态系统参与机体营养代谢、废物排出、生物拮抗、免疫及内 环境平衡等生命活动。然而，在某些体外因素的干预诱导下，肠道菌群的状态(如数量、种类、代谢特 征与结构等)会发生相应改变，进而引起肠道菌群系统的失调。肠道微生物群是关系人体肠道健康 与否的重要微环境，也是结直肠癌发生、发展的关键环境因素。结直肠癌患者肠道内大肠埃希菌、粪肠球菌菌落数量显著增多，双歧杆菌、弯曲杆菌与乳酸杆菌菌落明显减少。 2022年马延磊教授领衔团队的一项最新研究，首次揭示发病年龄小于50岁的青年肠癌(早发性肠癌)与发病年龄大于50岁的老年肠癌(迟发性肠癌)，在肠道菌群谱、代谢谱、细菌酶基因 谱改变等方面存在显著差异，并基于“细菌一代谢物一细菌酶基因联合” 标志物开发诊断模型，未 来有望通过粪便样本，实现对青年肠癌高危人群和患者的早期筛查和精准检测，进一步推动基于菌群的诊断策略在临床一线的转化和应用。

早发性结直肠癌(early-onset colorectal cancer，EOCRC)是指年龄确诊结直肠癌的个体，日前发病原因及相关机制尚未完全明确。与晚发性结直肠癌(年龄≥50岁)比较，EOCRC通常在较晚期被诊断，预后较差。EOCRC的 临床特征与晚发性不同，最常见于直 肠，其次是远端结肠。70％以上在左半 结肠。而迟发性结直肠癌(50岁以上的患者)近端结肠和远端结肠、直肠比例类同。总体而言，结直肠癌发病率男性比女性高30％，其中直肠癌发病人群比结肠癌发病人群在性别上更明显。EOCRC患者含有印戒细胞的低分化癌症的发病率较高，尤其是在40岁以下的患者中，不过早期研究数据没有展示高频率的引起超突变的DNA错配 修复缺陷(dMMR)的微卫星不稳定 (MSI-H)。最近发现EOCRC患者比迟 发性结直肠癌更多的是MsI-H，并与 预后不良相关。更多的是胚系MMR基因突变。而晚发性结直肠癌MLHl MMR基因的表观遗传失活更常见，TNM分期也更晚期。EOCRC患者常见的症状是便血 (38％)，腹痛腹胀或骨盆疼痛(33％)，大便习惯改变(20％)，这些症状在左半结肠和直肠癌更常见。病程初期常常被误 认为是良性疾病。但目前随着EOCRC的增加趋势，无论是病人还是医生都应该警觉。  根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC发布的2020年全球最新癌症负担数据，结直肠癌(CRC)目前居全球发病谱第3位和死因谱第2位，分别占癌症发病和死亡总数的9.7％和9.4％。在中国，结直肠癌发病率跃居第二位，死亡率居第五位。在世界范同内，EOCRC发病率呈上升趋势，已成为公共卫生领域的重点问题。在过去几十年中，全球的EOCRC发病率有所增加。根据来自20个欧洲国家和地区的癌症登记数据：20～29岁人群中的CRC发病率从1990年的0.8/10万人上升到2016 年的2.3/10万人(2004～2016年，年百分 比变化为7.9％)；在30～39岁人群及40～49岁人群中，发病率分别从2006 年的2.8/100000人上升到2016年的6.4/100 000人(2005～2016年，年百分比变化为4.9％)，以及从2005年的1.5.5/100000 人上升到2016年的19.2/100 000人 (2004～2016年，年百分比变化为1.6％)。 在北美洲、大洋洲和亚洲多个国家，EOCRC的发病率也都表现出增长趋势。在中国，EOCRC的发病率为6.4/100 000人，年百分比变化为0.4％。 关于EOCRC的死亡率，各地数据趋势并不完全一致。在美国20～49岁人群中恶性结肠肿瘤的死亡率已从1999 年的2.6/100 000人，上升至2019年的2.8/100 000人。当按解剖部位(结肠VS直 肠)分层时，在此期间，结肠恶性肿瘤的死亡率保持稳定(1999年为2.1/1 00 000 人VS2019年为2．O/100 000人)；相比之下，乙状结肠和直肠恶性肿瘤的死亡 率从1999年的0.5/100 000上升到 2019年的0.8/100 000人。 在20个欧洲国家中，20～29岁人 群的死亡率没有变化。从1990年至 2016年，30～39岁年龄组的死亡率每年下降1.1％；从1990年至2009年，40～49 岁年龄组的死亡率每年下降2％。 肠道菌群是人体第二大基因库，包括细菌、病毒、真菌等。小儿1岁时，肠道内的细菌种类已基本达到稳定状态； 健康成年人肠道中有约100万亿个细菌，主要由厚壁菌、拟杆菌、变形菌、放线菌、梭杆菌、疣微菌等多种细菌组成， 大致可分为有益菌、有害菌、中性菌。肠 道菌群参与机体生物合成、能量代谢、免疫系统成熟、神经信号传导、血管生成和细胞增殖等诸多生理功能。正常生理状态下肠道菌群和宿主互利共生，在肠道内维持动态平衡。越来越多的研究表明，肠道微生态失调(肠道菌群结构和数量的变化)在结直肠癌的发生发展过程中发挥重要作用。 既往研究发现，结直肠癌患者的肠道菌群与健康人不同，其特点主要为菌群多样性降低，某些特定细菌如具核梭杆菌、致病性大肠杆菌、脆弱拟杆菌、沙门氏菌、粪肠球菌、和产肠毒素的脆弱拟杆菌等相对丰度增高。国内学者使用 16SrDNA测序方法检测了903例中国受试者的粪便菌群，认为具核梭杆菌/双歧杆菌的比例上升，可以作为结直肠癌的诊断标志物。国外学者使用16srRNA 测序方法分别对法国地区的6例结直肠癌患者和6例健康受试者粪便进行分析，发现结直肠癌患者拟杆菌/普氏 菌的比例上升为结直肠癌的特征性变化。同时国外学者还研究发现，结直肠 癌患者中某些噬菌体丰度上升，如丝状病毒和金枪鱼病毒，这两种病毒能够以具核梭杆菌、脆弱拟杆菌为宿主，影响 结直肠癌的发展和预后。日本学者对 616名受试者的粪便进行宏基因组学分析，发现0期(重度不典型增生或黏膜内癌)双歧杆菌属的相对丰度显著下降，在结直肠癌的各个阶段(0、I/II和III/Iv 期)具核梭杆菌、乳杆菌和摩尔梭菌等的中度皆上升，0期以拟南芥子、牙髓 放线菌、长距离脱硫弧菌和琥珀酸柱杆菌的相对丰度上升为特征。既往研究已证实，年龄、性别、饮食习惯、生活习惯和药物等各种因素可能引起肠道菌群紊乱，导EOCRC的发生。 研究发现，有几种肠道细菌已被证 明可以通过特定的生物学机制，在促进结直肠癌中起关键作用。例如，具核梭杆菌表达黏附素，包括FadA和Fap2，这些黏附素与肿瘤细胞结合并通过激活致癌wnt/8-catenin信号通路，调节免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫，直接促进癌变。产肠毒素脆弱类杆菌在结肠黏膜中形成生物膜，促进炎症和肿瘤的发展。类似地，表达聚酮合酶的大肠杆菌通过产生基因毒素大肠杆菌素和随后的DNA损伤致癫。此外，肠道菌群失调也可能与发病有关。有研究发现，与同龄对照组比较，EOCRC组肠道菌群多样性明显降低，但显著高于晚发性结直肠癌组，且EOCRC组肠道菌群具有独特的多样性。研究同时发现，具有独特的细菌代谢特征，即以DNA结合和RNA 依赖的DNA牛物合成过程为主，这表 明细胞具有更强的增殖和侵袭能力。因此，特异性微生物群表现为更容易发生 恶性进展的代谢状态。 EOCRC是结直肠癌中的一个独特亚型，其临床特征与晚发性结直肠癌相比有显著性差异。患者中有结直肠癌家族史、男性的比例显著高于晚发性结直肠癌患者。由于目前对50岁以下的人群 没有进行结直肠癌的常规筛查，因此绝 大多数患者都是因为发现了相关症状才被诊断出来的。有文献报道，86％～98％ 的患者在诊断之前曾出现过便血、腹痛 和排便习惯改变等症状。由于患者不重视这些症状的出现，就诊延迟，同时医生警惕性降低，又会进一步导致诊断延迟。资料发现，E0cRc从发现症状到诊断之间的延迟期高达6个月。 为了降低EOCRC的误诊，应做到：(1)对有1个或以上一级亲属或二级亲属患结直肠癌的个体，应当在40岁时开始进行筛查。(2)对平均风险高于普通人群的结直肠癌筛查，起始年 龄从50岁降至45岁。(3)根据有无高危因素，对年轻人进行个性化的结直肠癌筛查。可能的危险因素包括吸烟、肥胖、缺乏运动、2型糖尿病、代谢综合征、炎症性肠病等。(4)加强医师和年轻人的教育，提高结直肠癌筛查的依从性及诊断率。